Un nuevo estudio viene a poner en jaque una de las narrativas más extendidas entre los defensores de la dieta cetogénica: la idea de que las personas “metabólicamente sanas” con dieta cetogénica y colesterol LDL muy elevado (los llamados Lean Mass Hyper Responders) tienen un bajo riesgo cardiovascular.

Un poco de contexto: ¿quiénes son los Lean Mass Hyper-Responders?

En el ecosistema keto-low carb ha ganado terreno una hipótesis que busca explicar por qué algunas personas, al restringir drásticamente los carbohidratos, experimentan una marcada elevación del colesterol LDL. Hablamos de los llamados Lean Mass Hyper-Responders (LMHR): individuos delgados, físicamente activos, con triglicéridos bajos, HDL-C alto y niveles de LDL-C extremadamente altos (>200 mg/dL).

Muy resumidamente, la teoría sostiene que estos niveles elevados de LDL serían una manifestación de un metabolismo energético particular, adaptado a la cetosis, y que en esta población, supuestamente “metabólicamente sana”, estas lipoproteínas no generarían aterosclerosis.

El estudio: poniendo a prueba el riesgo cardiovascular de los LMHR

Para evaluar esta hipótesis, se reclutaron 100 personas que seguían una dieta cetogénica desde hacía al menos dos años y que cumplían con los criterios de LMHR. Todos tenían niveles normales de glucosa, hemoglobina glicosilada y proteína C reactiva. Durante el año de seguimiento, se confirmó que permanecieron en cetosis (midieron sus cetonas en sangre capilar todos los días), y se evaluó la presencia y progresión de placas coronarias mediante tomografía (CCTA) y score de calcio coronario (CAC).

¿Qué encontraron?

Con ayuda de software de IA, se identificó presencia de placas coronarias en todos los participantes.

La figura central muestra la progresión de la placa en función de variables seleccionadas (se muestra ApoB, sin correlación, y calcio coronario -CAC-, con alta correlación). Los autores, tanto en los resultados como en la discusión, enfatizan mucho que ni los niveles de LDL-C ni de ApoB tuvieron correlación con la presencia ni progresión de placas.

Pero lo que no se discute es la acelerada progresión de placas no calcificadas, que era el punto final primario declarado en el pre-registro (en un rato hablamos de esto). 

Conclusiones del trabajo: La progresión de placa no se asoció a los niveles de LDL-C ni ApoB. La presencia de placa al inicio (baseline) fue el factor que más se asoció a la progresión de placa durante el estudio. Los autores concluyen con que “ni LDL-C ni ApoB generan placa, sino que la placa genera placa”. Esto es lo que comunicaron, y de hecho así titularon al artículo.

Al publicarse este trabajo, ¡las redes estallaron! Cabe aclarar que dos de los autores, Nick Norwitz y Dave Feldman, son muy activos en redes, sobre todo en X (ex Twitter).

Veamos qué pasó y por qué este estudio generó tanto revuelo:

Problema 1: El desenlace primario no se reporta adecuadamente

Según el registro original en ClinicalTrials.gov, el objetivo del estudio era evaluar la progresión de ateromatosis subclínica. 

https://clinicaltrials.gov/study/NCT05733325

Se ve en el registro que el desenlace primario era “cambio porcentual en el volumen de placa coronaria no calcificada (NPCV, por sus siglas en inglés)”. Sin embargo, este desenlace no está reportado de forma clara en el artículo principal. Lo más cercano a eso es la figura 1, que menciona la variación del NCPV, pero no hay valores numéricos. Otros investigadores, basándose en los pixeles de las figura, pudieron establecer los valores numéricos de progresión. Esto es grave, porque el desenlace principal debería estar explicitado.

Al ser interpelado en X (ex Twitter) el autor principal reveló que el valor de la progresión del volumen de placa no calcificada: una mediana de 18.8 mm³ (ICC 37.3). Según él, la justificación para no poner el número en el estudio (aunque sí hay un gráfico), es que el riesgo es heterogéneo, y poner una medida de resumen no es una buena idea… pero eso ocurre en todos los estudios. ¡El riesgo siempre es heterogéneo! Es una noción muy básica de estadística descriptiva, que si la distribución de los datos es asimétrica, los datos agrupados se expresan como mediana e intervalo intercuartil. A mi criterio, no hay justificación para no exponer claramente un resumen de los datos agrupados, más si hablamos del desenlace primario pre-especificado. Como el dato no es favorable para la teoría de los LMHR, esto despertó sospechas y acusaciones de deshonestidad intelectual y falta de transparencia.

Problema 2: Los datos contradicen la afirmación de “progresión mínima” y que su aterosclerosis es “menor a la esperada”

Aunque los autores insisten en que la progresión fue “mínima” o “heterogénea”, los datos muestran lo contrario. Si tomamos la progresión del volumen de placa no calcificada (el NPCV que vimos antes), el autor principal indicó que la progresión anual fue de una mediana de 18.8 mm³/año. Para tener una referencia, en población “estándar” sin diabetes, la progresión anual del volumen de placa no calcificada (NCPV) es en promedio de 2.5 mm³/año, y en personas con diabetes, de 31.2 mm³/año. El gráfico de abajo compara la variaicón anual del NPCV entre el KETO-CTA (este estudio) y otros estudios, que incluyen un porcentaje considerable de personas con sobrepeso, diabetes, tabaquismo e hipertensión arterial.

En un estudio del año anterior sobre LMHR, los mismos autores postulan que esperarían una progresión anual promedio de placas del volumen de las placas no calcificadas de 7 mm³. Vemos que la progresión es más del doble de la esperada por los propios autores para esa misma población.

Ahora, pasemos a la Tabla 1 del material suplementario, que pienso que debería haber estado en el texto principal y no “oculta” en el material suplementario, que nos da información sobre otra medida de la progresión de placa, el PAV.

El PAV (volumen porcentual del ateroma) es otra forma de medir la placa coronaria en este estudio, que consiste en qué porcentaje del volumen del vaso ocupa la placa. Se calcula como volumen del ateroma/volumen del vaso. Sabiendo esto, analicemos la tabla.

• En toda la cohorte del Keto-CTA, el PAV basal fue de 1.6%, y la progresión anual fue de +0.8%.
• En quienes comenzaron con CAC = 0 (sin placas calcificadas), el PAV basal fue de 0.6%, y la progresión fue de +0.5%.
• En quienes tenían CAC > 0, el PAV basal fue de 9.6%, y la progresión anual fue de +2.4%.

¿Cómo se compara esto con otras poblaciones?

Ahí está lo realmente impactante. Al contrastar estos datos con los de otras cohortes, incluso con peor salud metabólica, los LMHR no salen bien parados. Por ejemplo:

• En Won et al., una cohorte con 44% de personas con sobrepeso, 59% con hipertensión, 28% con diabetes y 19% tabaquistas activos, aquellos con mayor resistencia a la insulina (alto índice TyG) tuvieron una progresión de placa igual a la de los LMHR con CAC basal 0. ¡Una locura!
• En Nakanishi et al., entre no diabéticos, el 69% tenía CAC > 100, y aun así la progresión anual +0.7%/año (mediana). Los LMHR del estudio actual tuvieron +0.8%/año (mediana)… y eso con LDL-C de 253 mg/dL y ApoB de 185 mg/dL.

Un estudio reciente evaluó la presencia y progresión de placas coronarias no calcificada en personas sanas con un LDL promedio de 111 mg/dl. La progresión fue de 4.9 mm3/año (https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.150.suppl_1.4139340), mientras que en el KETO-CT, como vimos, fue de 18.8 mm3/año (¡casi 4 veces más rápida!).

En resumen: personas supuestamente “metabólicamente sanas” en el mundo cetogénico, tienen una progresión de aterosclerosis comparable a la de poblaciones de alto riesgo cardiovascular, que incluyen personas con diabetes, hipertensión arterial y tabaquismo.

¡Este punto es el verdaderamente central en este artículo!

Problema 3: ¿Qué implica que LDL-C y ApoB no predijeran progresión de placa?

Aunque no fue lo que se intentó estudiar originalmente, este fue el foco del artículo. Tan es así, que el título es provocador, casi un click-bait: “La placa genera placa, ApoB no”.

Pero los hallazgos no necesariamente implican que LDL-C y ApoB no sean factores de riesgo, y de ninguna manera este estudio es suficiente, ni está diseñado para, “refutar” la hipótesis lipídica.

Hay varias explicaciones plausibles:

• Falta de contraste en la exposición: todos los participantes tenían niveles extremadamente altos. Si todos están expuestos a un riesgo muy elevado, es difícil detectar una relación dosis-respuesta.. Los niveles de LDL-C, expresados como mediana e ICC, fueron de 237 mg/dl (202-308). Es decir, de los 100 participantes incluidos, 50 tenían LDL entre 202 y 308 mg/dl, 25 menos de 202 mg/dl y 25 más de 308 mg/dl. Para hacer una analogía: comparar LDL de 250 mg/dl vs 300 mg/dl es como comparar si te aplasta un camión o dos: el desenlace es el mismo. 
• Población pequeña y homogénea: con solo 100 personas y no tanta variabilidad en los valores de LDL/ApoB, se limita el poder estadístico para detectar correlaciones.
• Duración del seguimiento: un año puede ser poco tiempo para que se evidencien diferencias más marcadas. Aun así, la progresión observada es preocupante.

La conclusión de que “LDL-C no causa aterosclerosis en LMHR” contradice décadas de evidencia robusta:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32052833

No obstante, sabemos que hay otros factores que superan la capacidad predictiva de progresión de placa del LDL-C y ApoB. Este no es el primer estudio que evidencia que la presencia de ateromatosis subclínica es un fuerte predictor de progresión de placa.  Sin dudas, esta falta de correlación es interesante y amerita mayor estudio, pero para poner en duda el rol causal de las lipoproteínas de baja densidad en el desarrollo de aterosclerosis, hace falta mucho más que un estudio corto, con una muestra pequeña y altamente seleccionada. 

Problema 4: ¿Para qué sirve publicar en una revista científica?

Publicar un artículo en una revista científica debería asegurar que el manuscrito sea leído por un editor y revisado por pares expertos en el tema. Una revista importante y de alto factor de impacto como JACC, debería ser especialmente rigurosa en esto. Sin embargo, no es la primera vez que revistas importantes pasan por alto cuestiones metodológicas y teóricas básicas.  Que el desenlace primario no esté en el artículo publicado, y que el autor lo tenga que decir en una red social es extremadamente inusual. ¿Nadie se dio cuenta?

Lamentablemente, las revistas científicas funcionan como un gran negocio, y cada vez más, siguen las dinámicas de las redes sociales y los clickbaits. Publicar en una revista importante cuesta miles de dólares, que los investigadores pagamos porque nos da prestigio y difusión. Pero si las revistas no revisan a conciencia lo que publican, y su alcance hoy es a través de internet y las redes sociales (ya nadie compra revistas impresas), ¿para qué pagar tanto dinero? Si desean seguir existiendo, las revistas deben mejorar sus estándares de calidad.

Conclusiones: ¿son los LMHR una población de bajo riesgo cardiovascular?

Los datos muestran que en los LMHR, personas delgadas y con “buena salud metabólica” (salvo su severa elevación del LDL-C🙄), la progresión de la placa fue rápida, y similar a la de otras poblaciones de alto riesgo cardiovascular. 

La progresión (o regresión) de placa aterosclerótica, si bien aún no está incorporada en la práctica clínica regular, tiene relevancia en lo que respecta a eventos cardiovasculares. La regresión de placa de un 1% se relaciona con una chance 25% menor de eventos cardiovasculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37647074/). Una de las estrategias más consolidadas que ha demostrado reducir placa aterosclerótica es la reducción de LDL-C a niveles debajo de 70 mg/dl (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38550634/). Dentro de las estrategias no farmacológicas, se ha registrado regresión de placa coronaria con una intervención de estilo de vida que incluía una dieta vegetariana baja en grasas junto a un plan de ejercicio estructurado y manejo del estrés (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863851/) y con una dieta DASH asociada a tratamiento médico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863851/).

Entonces, podríamos esperar que la progresión de la placa en estas personas lleve, con los años, a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares… que es lo que estamos comenzando a ver en estudios prospectivos. Para elegir solo uno, citaré a este: https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jacadv.2024.100924. En este estudio, de la cohorte UK Biobank, quienes siguieron dietas bajas en carbohidratos (definidas como <100 gr al día de carbos) tuvieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (HR 2.18, C 95% 1.39-3.43).

Las distintas piezas del puzzle comienzan a encajar, y a dibujar un paisaje que nos muestra que no parece ser una buena idea sostener este tipo de alimentación en el largo plazo.

Decir que “el colesterol no importa en personas metabólicamente sanas” es una lectura errónea del estudio y una afirmación peligrosa. Incluso si uno aceptara que LDL-C y ApoB no tienen el mismo impacto en esta población (algo que está lejos de demostrarse), hay algo en ellos que está causando una progresión acelerada de la enfermedad coronaria… lo cual es ciertamente preocupante.

Una lectura más responsable sería:

“En este estudio, los LMHR tuvieron una progresión acelerada de placa coronaria, similar e incluso mayor a la de otras cohortes con diabetes, hipertensión y tabaquismo activo. El hecho de que ni LDL-C ni ApoB predijeron la progresión de la placa puede deberse a varios motivos, como un metabolismo diferente de las lipoproteínas en esta población -lo cual postulan los autores-, o a cuestiones metodológicas, como la falta de contraste en la exposición a lipoproteínas aterogénicas, cuyos niveles fueron marcadamente elevados en todos los participantes. Los datos no permiten concluir que el LDL-C o ApoB no sean aterogénicos en esta población, y sí muestran que estos individuos no son de bajo riesgo cardiovascular”.

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Ariel Kraselnik

Cardiólogo. Director posgrado Nutrición Basada en Plantas – FCM UNR. Presidente de la Sociedad Argentina de Medicina de Estilo de Vida (SAMEV). Profesor adjunto de Fisiopatología e Investigador – Licenciatura en Nutrición – UCEL. Líder Emergente -World Heart Federation.